Doom: Annihilation theo dõi một nhóm thủy quân không gian khi họ phản ứng với một cuộc gọi đau khổ từ căn cứ trên mặt trăng sao Hỏa, chỉ để phát hiện ra nó đã bị các sinh vật quỷ dữ đe dọa tạo ra Địa ngục trên Trái đất.